Respuesta variable al nuevo inhibidor de PCSK9 Lerodalcibep en LIBERATE

MANNHEIM, Alemania. La respuesta al tratamiento es muy variable con el inhibidor de PCSK9 en investigación lerodalcibep (LIB Therapeutics), así como con evolocumab (Repatha; Amgen), en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH), según los resultados de un nuevo estudio. presentado esta semana en el Congreso 2023 de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS).

Entre los pacientes con HoFH genéticamente confirmada, lerodalcibep redujo los niveles de colesterol LDL en un 9,26% después de 24 semanas de tratamiento, mientras que evolocumab redujo el LDL en un 11,0%, una diferencia no significativa.

El investigador principal, Frederick J. Raal, MD (Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica), dijo que el estudio de fase III, LIBERATE-HoFH, tenía como objetivo ver si el nuevo lerodalcibep podría producir un mejor efecto de tratamiento en una población de pacientes que se sabe que tienen una respuesta muy variable a la terapia hipolipemiante con anticuerpos monoclonales PCSK9 como evolocumab.

“En teoría, los anticuerpos monoclonales eliminan toda la PCSK9, pero la esperanza sería que, como lerodalcibep reduce la PCSK9 en aproximadamente un 90%, podría haber sido más eficaz que los demás”, dijo Raal a TCTMD. "Lo que esto demostró es que en realidad es el paciente el que determina la respuesta".

En este estudio, los pacientes que respondieron mal a evolocumab también respondieron mal a lerodalcibep, dijo.

Sin embargo, los resultados no son completamente decepcionantes, dicen los investigadores, señalando que una cuarta parte de los pacientes tratados con lerodalcibep y un poco más de un tercio de los pacientes tratados con evolocumab tuvieron una reducción clínicamente significativa del 15% o más en los niveles de colesterol LDL. En una población de alto riesgo que lucha por alcanzar los objetivos del tratamiento, ese es un hallazgo positivo.

"Dada la marcada reducción en un tercio de los pacientes, los inhibidores de PCSK9 siguen siendo parte de la atención estándar para nuestros pacientes con HF homocigota", dijo Raal. "Algunos pacientes responden, así que creo que vale la pena intentarlo, una o dos dosis, y ver cómo les va a los pacientes".

Samuel Gidding, MD (Nemours Children's Hospital, Wilmington, DE), que no participó en el estudio, dijo que existe una variabilidad "enorme" en la respuesta a los inhibidores de PCSK9 en pacientes con HoFH, y que los medicamentos funcionan en el 50 % o menos de los individuos.

“Pero si funcionan, son muy eficaces”, dijo a TCTMD, añadiendo que la eficacia de los medicamentos puede verse afectada por otras terapias. “Como sugirió el Dr. Raal, el enfoque de prueba y error es realmente el mejor camino a seguir. No sabemos lo suficiente para predecir lo que va a pasar. La otra cara de la moneda es que una vez que tengas datos, debes seguirlos. Si sabes que no están respondiendo a un medicamento específico, no debes tener miedo de suspenderlo porque tenemos muchos medicamentos diferentes con diferentes mecanismos”.

Ensayo con inhibidores de PCSK9

La HoFH es una forma rara pero muy grave de hipercolesterolemia familiar que puede provocar niveles de colesterol LDL no tratados que oscilan entre 400 y 1000 mg/dl, lo que a su vez conduce a aterosclerosis y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, por sus siglas en inglés) de aparición temprana. Una declaración de consenso actualizada de la EAS recomienda que los médicos inicien a los pacientes con una estatina de alta intensidad más ezetimiba como tratamiento de primera línea, seguido de un inhibidor de PCSK9 a las 8 semanas. Si no se logra una respuesta clínicamente significativa al inhibidor de PCSK9 después de una o dos dosis, se recomienda a los médicos suspender el tratamiento y considerar lomitapida (Juxtapid/Lojuxta; Aegerion Pharmaceuticals) y/o terapia dirigida por ANGPTL3 (con o sin aféresis de lipoproteínas) si el paciente no está en la meta.

Lerodalcibep se diferencia de los anticuerpos monoclonales aprobados en que consta de una pequeña proteína de fusión recombinante de un dominio de unión a PCSK9 y albúmina sérica humana. La adnectina, la proteína de unión al objetivo, se fija a la PCSK9 para evitar que interactúe con el receptor de LDL; esto previene la degradación de los receptores de LDL que son responsables de la eliminación del colesterol.

Como señaló Raal, los investigadores querían probar lerodalcibep en pacientes con HoFH, ya que en estudios anteriores de fase II se había demostrado que era muy eficaz para reducir los niveles de PCSK9 y colesterol LDL.

Lo que esto demostró es que en realidad es el paciente el que determina la respuesta.Federico J. Raal

LIBERATE-HoFH fue un estudio de fase III, abierto y cruzado que incluyó a pacientes de 10 años o más (edad media 29 años; 55 % mujeres) tratados con agentes hipolipemiantes orales aleatorizados a lerodalcibep 300 mg o evolocumab 420 mg, ambos de los cuales se administraron por vía subcutánea cada 4 semanas. Todos los pacientes fueron tratados con una estatina (el 95% con una estatina de alta intensidad) y el 95% también tomaba ezetimiba. Un tercio de los pacientes tenía ASCVD establecida y casi el 20% tenía estenosis aórtica y/o reemplazo valvular aórtico previo.

Al inicio del estudio, los niveles medios de colesterol LDL fueron 10,35 mmol/l (400,2 mg/dl) en ambos grupos. En la semana 24, tanto lerodalcibep como evolocumab redujeron los niveles de colesterol LDL en aproximadamente un 10 %, pero no hubo diferencias significativas entre los tratamientos. Hubo varios pacientes que tuvieron una reducción de más del 60 % en los niveles de LDL con evolocumab y lerodalcibep, incluido uno que tuvo una reducción del 80 % desde el inicio con ambos medicamentos. Curiosamente, algunos de los pacientes con mutaciones nulas-nulas del receptor de LDL, que darían lugar a que tuvieran poca o ninguna función del receptor de LDL, respondieron al tratamiento.

"De hecho, el mejor respondedor fue un paciente nulo", dijo Raal, destacando las respuestas inesperadas e impredecibles. “Para cada paciente individual, debe haber otros factores; Es realmente difícil predecir una respuesta”.

En general, el tratamiento fue bien tolerado, sin diferencias en los eventos adversos moderados o graves relacionados con el fármaco entre los grupos y sin muertes de pacientes. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron más comunes con evolocumab.

Para Stephen Nicholls, MBBS, PhD (Universidad de Monash, Melbourne, Australia), que no participó en el estudio, el aspecto más interesante de LIBERATE-HoFH es la gran reducción del colesterol LDL observada en algunos pacientes que prácticamente no tienen función del receptor de LDL. , lo que sugiere que "no sabemos todo lo que creemos saber" sobre la inhibición de PCSK9 en pacientes con HoFH. Es alentador que una pequeña proporción de pacientes haya respondido al tratamiento con ambos fármacos, dijo a TCTMD, señalando que lerodalcibep es un terapéutico de pequeño volumen (~ 1 ml), lo que se espera que limite las reacciones en el lugar de la inyección.

Respuesta variable también observada en pediatría

En una presentación anterior, Raal también presentó datos agrupados de tres ensayos (HAUSER-OLE, TAUSSIG y RAMAN) de pacientes pediátricos tratados con inhibición de PCSK9. En total, 39 pacientes de entre 10 y 17 años que tenían un diagnóstico genético o clínico de HoFH fueron tratados con evolocumab además de una terapia principalmente con estatinas de alta intensidad y ezetimiba. Al inicio del estudio, los niveles medios de colesterol LDL fueron de 11,7 mmol/L (452,4 mg/dL) en 35 pacientes que no se sometieron a aféresis de lipoproteínas y de 8,7 mmol/L (336,4 mg/dL) en los pacientes tratados con aféresis.

En aquellos que no fueron tratados con aféresis, evolocumab redujo los niveles de LDL en un 2,9% con respecto al valor inicial. Para el puñado de pacientes que fueron tratados con aféresis, evolocumab no tuvo ningún beneficio, ya que el LDL aumentó un 10,7%. Al igual que en LIBERATE-HoFH, los investigadores también encontraron una marcada variabilidad en la respuesta al tratamiento. De los 35 pacientes sin aféresis previa, el 43 % pudo lograr una reducción del 15 % o más en los niveles de colesterol LDL con evolocumab.

Cuando los investigadores observaron el cambio porcentual en el colesterol LDL según la actividad estimada del receptor de LDL (basada en la mutación genética), la respuesta al tratamiento también fue bastante variable.

En general, Raal dijo que los médicos tienen muchas dificultades para lograr que los pacientes con HoFH alcancen su objetivo, y agregó que incluso con estatinas, ezetimiba y un inhibidor de PCSK9, "todavía no lograremos que muchos de los pacientes alcancen los niveles [de LDL] que deseamos". Necesito conseguirlos”. En los adultos, ese objetivo es menos de 55 mg/dL si tienen ASCVD u otros factores de riesgo importantes, o menos de 70 mg/dL si no los tienen (para los niños, el objetivo es menos de 115 mg/dL). Tiene la esperanza de que con la terapia cuádruple, que incluiría un inhibidor de ANGPTL3 como evinacumab (Evkeeza; Regeneron), la mayoría de los pacientes se acercarían al objetivo.

"Nuestro mayor problema es que todas estas terapias más nuevas que se están incorporando sólo han sido [probadas] en pacientes homocigotos de 18 años [y mayores]", dijo Raal. "Realmente necesitamos comenzar estas terapias mucho antes".

Fuera de HoFH, Nicholls dijo que un desafío con el desarrollo del nuevo inhibidor de PCSK9, lerodalcibep, será su lugar en el panorama clínico. Será necesario realizar un ensayo de resultados clínicos, dijo a TCTMD, momento en el que los anticuerpos monoclonales habrán estado disponibles durante muchos años, al igual que el inclisiran (Leqvio; Novartis).

"Ese programa tendrá la responsabilidad de demostrar dónde se compara el valor agregado con muchas otras opciones que también están en la clínica, teniendo en cuenta que también se está desarrollando un inhibidor oral de PCSK9", dijo Nicholls.

Michael O'Riordan es editor jefe asociado de TCTMD y periodista senior. Completó sus títulos universitarios en Queen's...

Raal F, Mehta V, Kayikcioglu M, et al. Estudio de fase 3, aleatorizado, abierto y cruzado para evaluar la eficacia y seguridad de LIB003 (lerodalcibep) en comparación con evolocumab en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica que reciben tratamiento hipolipemiante estable (LIBERATE-HoFH). Presentado en: EAS 2023. 23 de mayo de 2023. Mannheim, Alemania.

Raal FJ, Ruzza A, López JAG, et al. Tratamiento con evolocumab en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigótica: datos de tres estudios abiertos combinados. Presentado en: EAS 2023. 23 de mayo de 2023. Mannheim, Alemania.

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